CDR多样性改造功能上线：让优秀抗体，不止一种设计

传统 CDR 多样化大多采用随机突变或半理性设计。这种方式操作简单，也能够快速产生大量序列，但随着研发要求越来越高，它的局限也越来越明显。

1. 低效的序列空间探索
随机突变产生大量无效变体，真正有价值的序列被埋没在海量候选之中。

2. 结构稳定性难以保证
缺乏结构约束的突变容易破坏抗体折叠，导致表达困难或聚集。

3. 文库规模与质量的权衡
为提高命中率需要筛选数百万甚至上亿的文库，成本和周期成为瓶颈。

归根结底，研发真正需要的是更小规模、更高质量、结构合理的候选文库。

传统 CDR 多样化，更像是在序列空间里进行随机探索。研究人员通常只能预先设定哪些 CDR 参与突变，随后依赖随机组合生成大量序列，再通过实验逐步筛选。

结构导向的 CDR 多样化，则是一种更适配人机协作的设计过程：

研发人员：将经验转化为设计约束
将项目经验融入设计策略，例如指定哪些位点必须保留、哪些位点允许变化，以及希望保持的母本相似度范围。

AI：基于结构完成定向采样
结合抗体三维结构，对每个 CDR 位点进行系统分析，自动识别参与抗原结合的关键残基、维持结构稳定的支撑位点，以及更适合引入多样性的区域；并进一步评估不同突变组合可能带来的结构扰动，在满足设计约束的前提下对序列空间进行定向采样，生成一组兼顾结构合理性与序列多样性的候选序列。

通过人机协作，将随机探索转化为有边界、有依据的设计，让更多实验资源投入到更值得验证的候选分子上。

考虑到不同项目的数据基础不同，我们提供了两种设计模式，可满足不同研发阶段的使用需求。 1. 序列模式 ：适用于只有抗体序列和抗原序列的项目。系统自动完成 CDR 标注、结构预测以及后续多样化设计，无需人工建模，即可完成整个流程。对于项目早期，这种方式能够快速启动文库设计。 2. 结构模式 ：适用于已经拥有抗体—抗原复合物结构（晶体结构或高质量预测模型）的项目。系统直接基于已有结构开展分析，对各个位点进行更加精细的结构评估，并据此开展 CDR 多样化设计。

系统结合结构、进化信息和理化性质进行序列设计，并通过位点级保护策略控制关键残基，在保证多样性的同时兼顾结构合理性，帮助获得质量更高、可直接建库的候选序列。

兼容 Kabat、Chothia、IMGT、AHO 等主流编号体系，方便与不同数据库、文献及研发流程保持一致，无需额外转换。

整个计算流程约 2 小时 完成，即可输出一套可直接实验筛选的候选文库。

为了验证 CDR 多样化设计的实际效果，我们以 Trop2 抗体为母本，在 CDR 序列一致性均低于 70% 的条件下构建多样化文库，并对代表性候选进行了表达、纯化及生物物理性质测试。

1. 序列一致性： 抗体重链、轻链的 CDR1/2/3 序列与母本序列一致性均低于 70%。 2. 亲和力： 2 个抗体维持高于 50% 以上母本亲和力。 3. 表达量： 11 个抗体表达量在母本 50% 以上。 4. 纯度： 8 个抗体 SEC-HPLC 纯度高于母本。

实验结果证明，CDR 多样化并不意味着性能下降。通过结构导向设计，即使在较低序列一致性的条件下，仍然能够获得兼具多样性与开发潜力的候选抗体。

这是很多研发人员都会问的问题。虽然两者都会涉及 CDR 区域，但关注的目标完全不同。它们解决的是不同阶段、不同目标下的问题，但也可以在同一个项目中结合使用。

1. CDR 多样化
关注的是围绕同一个母本抗体，系统地设计出更多不同的序列组合，扩大序列空间，为后续实验筛选提供更多可能。

2. 亲和力成熟
关注的是如何围绕已有抗体进行定向优化，通过有限数量的关键突变，提高目标抗原的结合能力。

CDR 多样化的目标是构建更加丰富的候选序列集合，因此尤其适用于以下几类场景：

1. 已获得先导抗体，希望进一步扩展序列空间
2. 希望围绕同一个母本构建多样化 CDR 文库
3. 希望获得更多具有相同识别特征、但序列不同的候选分子
4. 希望为后续实验筛选提供更多可选择的序列来源
5. 希望建立具有差异化特征的抗体序列家族